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为进一步贯彻中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔〕42号）精神，加强中药肝损伤的临床风险预警和风险控制，我中心组织有关专家起草了《中药肝损伤临床评价指导原则》，现公开征求意见，诚挚欢迎社会各界提出宝贵意见和建议，我中心将根据反馈意见和建议进一步修订完善。您的反馈意见可按以下路径提交：点击中心网站“指导原则征求意见”栏目，点击相应的指导原则《中药肝损伤临床评价指导原则》，在对话框中填写您的意见，点击确认提交即可。也可将您的意见发到中心联系人的邮箱。征求意见截止日期：年4月6日联系人：褚新颖、安娜电子邮箱：chuxy cde.org.cn；annacde.org.cn国家药品审评中心年3月6日中药肝损伤临床评价指导原则（征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局药品审评中心 年3月5日 目录 缩略词中英文对表........................................................................................................3 一、前言..............................................................................5 二、中药肝损伤的概念及流行病学概况...................................................................6 ㈠中药肝损伤的概念..............................................................................................6 ㈡中药肝损伤的流行病学概况.................................................................................6 三、中药肝损伤风险因素的一般考虑.............................................................................8 ㈠药材来源、炮制及质量...........................................................................8 ㈡组方合理性...........................................................................8 ㈢相关风险物质.............................................................................9 ㈣临床使用..........................................................................................9 ㈤个体差异......................................................................................... ㈥联合用药................................................................. 四、中药肝损伤的风险信号.......................................................................2 ㈠药物肝损伤的相关风险信号.............................................................................2 ㈡中药肝损伤风险信号的收集..................................................................4 ㈢中药肝损伤风险信号的评估..........................................................................5 五、中药肝损伤的临床诊断与分型................................................................................9 ㈠鉴别诊断.............................................................................9 ㈡临床分型...........................................................................................................20 ㈢诊断报告格式....................................................................................................22 六、中药肝损伤的风险防控..............................................................................23 ㈠上市前中药肝损伤风险的防控措施....................................................................23 ㈡上市后中药肝损伤风险的防控措施.....................................................24 七、展望...........................................26 缩略词中英文对照表英文缩写 英文全称 中文全称 AIH AutoimmuneHepatitis 自身免疫性肝炎 AL-DILI AIH-likeDrug-inducedLiverInjury 自身免疫性肝炎样的药物性肝损伤 ALP AlkalinePhosphatase 碱性磷酸酶 ALT AlanineTransaminase 丙氨酸氨基转移酶 APAP-cys Acetaminophencysteineadducts 对乙酰氨基酚-半胱氨酸加合物 AST AspartateTransaminase 天冬氨酸氨基转移酶 CK-8 Cytokeratin-8 细胞角蛋白8 CSF- Colony-stimulatingFacor 群落刺激因子 CT ComputedTomography 计算机断层扫描 DIAIH Drug-inducedAutoimmuneHepatitis 药物诱导的自身免疫性肝炎 EBV Epstein-BarrVirus 人类疱疹病毒第四型(EB)病毒 GLDH GlutamicDehydrogenase 谷氨酸脱氢酶 HMGB HighMobilityGroupBox 高迁移率族蛋白B ICH InternationalCouncilforHarmonization 人用药品注册技术要求国际协调会议 IgG4 ImmuneGlobulinG4 免疫球蛋白G4 INR InternationalNormalizedRatio 国际标准化比值 KIM- KidneyInjuryMolecule- 肾损伤分子 MCV ErythrocyteMeanCorpuscularVolume 红细胞平均细胞体积 miR-22 MicroRibonucleicAcid-22 微小核糖核酸22 MRI MagneticResonanceImaging 核磁共振成像 PBC PrimaryBiliaryCholangitis 原发性胆汁性肝硬化 PSC PrimarySclerosingCholangitis 原发性硬化性胆管炎 PT ProthrombinTime 凝血酶原时间 PTA ProthrombinActivity 凝血酶原活动度 RUCAM SOS RousselUclafCausalityAssessmentMethod SinusoidalObstructionSyndrome 因果关系评价量表 肝窦阻塞综合征 TBiL TotalBilirubin 总胆红素 ULN UpperLimitofNormal Veno-occlusiveDisease 正常值上限 肝小静脉闭塞病 VOD 一、前言药物性肝损伤是指在药物使用过程中，因药物本身及其代谢产物所导致的肝脏损伤，是最常见的药物严重不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。新药审评对于药物性肝损伤的风险收益评估日趋严格，药物性肝损伤已成为药物研发失败、增加警示和撤市的重要原因，受到医药界、制药业、管理部门及公众高度重视。 我国是全球最大的中药生产和使用大国。随着中药在全球的广泛应用及药品不良反应监测体系的不断完善，有关中药肝损伤的报道不断增加。由于缺少特异性诊断指标，药物性肝损伤误诊率一直居高不下，再加上中药自身复杂性、基础研究薄弱、不合理用药等因素，导致中药肝损伤难以预测和防控，隐匿性也较强。人们对中药尚存在“天然、无毒副作用”等认识误区，药品安全风险防范意识薄弱。此外，我国是全球最大的发展中国家，医药卫生保障条件存在不平衡、不充分等问题，药品安全风险防控能力建设相对滞后。因此，亟需建立一套符合中国国情和中药特点的药物性肝损伤风险评价与管理体系。 为此，国家食品药品监督管理总局药品审评中心组织全国相关领域专家，起草制定了《中药肝损伤评价指导原则》，旨在指导和帮助中药研发、审评、监管、使用等相关机构及人员，有效捕捉和识别中药肝损伤风险信号，科学厘定患者肝损伤与中药之间的因果关系，系统评价相关中药的安全性及风险获益比，有针对性地制定中药肝损伤的风险防控措施，提高中药新药研发的成功率，实现中药产品全生命周期安全性风险监测与管控，促进我国中药产业和学科健康发展。 目前中药肝损伤领域尚有诸多问题亟待深入研究并加以解决，本指导原则将根据中药肝损伤研究进展不断修订和完善。 二、中药肝损伤的概念及流行病学概况㈠中药肝损伤的概念中药肝损伤是指在中药使用过程中，因中药本身及/或其代谢产物所导致的肝脏损伤，是药物性肝损伤的重要组成部分，也是最常见的中药严重不良反应之一。 本指导原则的中药（含民族药）是指在研和已上市的中药制剂。临床使用的中药材、中药饮片、配方颗粒、中药提取物、民间草药等可参考执行。 ㈡中药肝损伤的流行病学概况目前，无论对于化学药还是中药，世界范围内仍缺乏药物性肝损伤发病率的权威数据，现有数据只是对特定地区一定时间段内发病人口的预估。由于受中药非处方用药使用较多等因素影响，中药肝损伤发病率更是难估计。目前中药肝损伤总体发病率仍然未知，现有的较大样本的单中心和多中心临床回顾性研究表明，中（草）药相关的肝损伤在所有药物性肝损伤中的构成比约为2%-28%。目前缺乏多中心、大样本的前瞻性研究数据。 在统计中药肝损伤构成比时，应注意药物分类比较方式，以避免出现夸大中药肝损伤之虞，建议采取分层比较法，即：一级分类将导致肝损伤药物分为中药、化学药和生物药；二级分类将中药、化学药、生物药分别按功效或适应症进行分类比较，如中药可分为清热解毒、活血化瘀等类别，相应地，化学药可分为抗生素、抗肿瘤药物等；三级分类将中药、化学药和生物药的某一具体品种进行对比，如何首乌与对乙酰氨基酚比较。 值得注意的是，虽然我国已建立了比较健全的药品不良反应监测与上报机制，但由于受多种因素的影响，无论是医务人员还是医药企业，对包括中药肝损伤在内的药物不良反应的自发上报率还有待于大大提高。因此，我国药物不良反应包括中药肝损伤在内的实际发生率或频数，可能远高于国家药品不良反应监测中心公布的数据。 三、中药肝损伤风险因素的一般考虑中药肝损伤分为固有型和特异质型，其发生机制和影响因素较为复杂，应从药物和机体及其相互作用等方面分析风险因素，特别是特异质型肝损伤应考虑免疫、代谢、遗传等机体因素的影响，以便更有针对性地获取肝损伤风险信息。 ㈠药材来源、炮制及质量评价中药相关肝损伤时，应充分考虑和评估药材来源、炮制及质量等相关风险原因，包括：动植物基原、产地来源、入药部位、采收期、药材性状、显微特征、化学成分、杂质，以及农药、重金属残留及微生物毒素等外源性污染物。其中，同名异物、掺杂使假、炮制加工不规范、运输保存条件不当等，常常是引发中药安全性问题的重要风险因素。 针对易混淆中药材的基原鉴定，可采用分子遗传标记技术进行鉴定；对有效（毒）成分不清楚的中药，可采用生物效（毒）价进行质量控制。 ㈡组方合理性针对中药复方所致相关肝损伤的调查，应结合中医药传统理论和现代研究资料，从理、法、方、药方面对组方合理性进行系统分析，探寻其可能的肝损伤风险因素。 中医组方基本原则包括“相须”“相使”“相畏”“相恶”“相反”“相杀”等。从安全用药角度，中药组方需注意“相恶”“相反”“相杀”等配伍禁忌，其中，“十八反”“十九畏”等是常见的重要配伍禁忌。在新药研发中原则上不建议使用“相恶”“相反”的中药配伍。如果中药处方涉及配伍禁忌，研发者需提供充分的研究证据证实其合理性及安全性，必要时可从化学-生物学角度，分析处方中不同中药成分之间的不良相互作用。 处方中药味选用的炮制品及规格等不当，也可能增加中药肝损伤风险。处方中如含有潜在损肝中药或相关成分，如雷公藤（TripterygiumwilfordiiHook.f.）、川楝子（MeliatoosendanSieb.etZucc.）、黄药子（DioscoreabulbiferaL.）、野百合碱（Monocrotaline）等，建议评估用药的风险获益比。 用量用法也是评估组方合理性的重要方面。组方中如有药味超过常规剂量、或改变用法如传统外用中药用于内服或注射给药时，需要提供安全性研究数据。 ㈢相关风险物质中药肝损伤相关风险物质种类很多，按所致肝损伤类型，可分固有型肝损伤物质、特异质型肝损伤物质；按药物代谢过程，可分为原型成分、次生代谢产物等；按化学成分类型，可分为生物碱类、香豆素类、皂苷类、毒蛋白类、鞣质类等。 中药所引起的固有型肝损伤主要是由药物自身或其代谢产物的直接作用所致，呈现较明显的剂量及时间依赖性，建议考察其量-时-毒-效关系及可能的安全治疗窗。针对固有型中药肝损伤研究较多，目前发现了多种导致肝损伤的中药原型成分和代谢成分，如雷公藤中的雷公藤甲素等二萜类成分、菊三七（土三七）中的野百合碱等吡咯里西啶类生物碱。 中药所引起的特异质型肝损伤往往不单是由药物自身或其代谢产物的直接作用所致，与机体因素密切相关。对于特异质型药物肝损伤，应结合体质、遗传、代谢、免疫、基础疾病等因素进行综合分析。对于特异质型中药肝损伤的
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